Klub gen

Vítejte na stránkách klubu gen

Kalendář

Neurofibromatoza typ 1

       
 
   

Geneticky vázané poruchy
nervové soustavy

Mnohé geneticky vázané poruchy nervové soustavy (neuropsychiatrická onemocnění) buď ústí přímo v poruchu nervových buněk, nebo jejich podpůrného aparátu (Huntingtonova chorea, neurofibromatosis von Recklinghausen, typ 1, 2). Jsou však také geneticky podmíněné choroby, které jsou ve své klinické variabilitě těžko uchopitelné a jejich postupné poznávání je pracné (schizofrenie, maniodepresivní psychóza, Alzheimerova demence). Jako příklady jedné monogenní poruchy nervové soustavy a jedné polygenně vázané choroby uvádíme neurofibromatózu typ 1, resp. Alzheimerovu demenci.

Neurofibromatosis von Recklinghausen je autozomálně dominantně děděn a gen pro neurofibromin je lokalizován na chromozom 17 (dlouhá raménka q11.2). Toto onemocnění nervové tkáně je klinicky značně variabilní s výskytem benigních i maligních novotvarů. Hlavními fenotypovými znaky onemocnění jsou Lischovy uzlíky na duhovce, café au lait neboli skvrny barvy bílé kávy na kůži (6 skvrn větších než 15 mm), optické gliomy, benigní neurofibromy plexiformního či konsistentního typu a také dědičnost v první generaci potomstva. Gen pro neurofibromin vykazuje značné procento mutací de novo v rozmezí 30-50% z celkového počtu postižených osob. Osoby s neurofibromatózou typu 1 jsou predisponovány k některému z malignizujících nádorů (neurofibrosarkom, schwanom, gliom). Frekvence onemocnění je uváděna v rozmezí 1:3000-4000 živě narozených dětí. Protein kódovaný genem NF-1 je dlouhý 2485 AK a ve své sekvenci obsahuje tzv. GAP-doménu, což je oblast, která plní funkci GTP-ázu aktivujícího proteinu. Nalezená homologie se dvěma kvasinkovými Ras-inhibitory potvrdila jednu ze základních funkcí neurofibrominu, tj. interakce s komplexem GTP-Ras, participace na hydrolýze tohoto komplexu za vzniku GDP a inaktivace Ras-onkogenu. Jsou-li nalezeny mutace Ras-onkogenu, neurofibromin nemůže plnit svou inaktivační úlohu a tím může být odstartován nekontrolovaný růst tkáně (neoplasie). To vše nasvědčuje tomu, že neurofibromin se chová jako tumor-supresorový protein fungující jako inhibitor Ras-onkogenu.

Neurofibromatóza (NF) známá jako Recklinghausenův syndrom je autozomálně dominantní blastomatózní onemocnění nervové tkáně způsobené poruchou kmenových nediferencovaných buněk nebo nervových obalů. Nejčastější podtypy se označují NF-1 a NF-2. Gen NF-1 byl lokalizován na chromozomu 17 (17q11.2). Gen NF-2 je také autozomálně dominantní syndrom s defektem na chromozomu 22 (22q4.12). Obě formy NF mají vysoce variabilní průběh s progresí neurologických poruch, mutilacemi a útlakovými syndromy a vysokým rizikem malignizace. Z těchto důvodů je NF-1 určena pro diagnostiku molekulárně genetickými metodami. Prognóza quod vitam je závažná.

Klinické příznaky: V dětství pigmentové skvrny barvy bílé kávy a neurofibromy, které v mozku a míše způsobují neurologické projevy podle lokalizace. U 50% NF-1 se diagnostikují kostní RTG-změny (kyfo-lordo-skolióza, usurace obratlových těl a pediklů, na lebce asymetrické makrokranium, dysplazie orbit, prohloubená sella turcica a jiné). Elefantiáza měkkých tkání (složka lymfangio- a hemangiomatózní) vede k lokalizovanému gigantizmu končetin (hypertrofické esovitě stočené kosti se zesílenou kortikalis) a pseudoartrózám. Obličejová elefantiáza vede naopak k hypoplazii splanchnokrania. Pro diagnózu NF-2 je dostatečný průkaz oboustranných vestibulárních schwanomů.

 

Kazuistika 1.6   Diagnóza NF byla stanovena ve třech letech a pozdějším genetickým vyšetřením se zjistilo, že se jedná o postižení již páté generace v rodokmenu. Rozvinula se typická symptomatologie generalizované NF-1, nádorové hmoty typu plexiformního neurofibromu byly prokázány v mediastinu, retroperitoneu i břišních orgánech. Na skeletu se prokázaly změny kostní struktury na kalvě, obratlích (lordoskolióza) a na pravé dolní končetině - přerůstání femuru a tibie s progredující valgositou kolenního kloubu. Přerůstání i valgozita v kolenním kloubu recidivovaly po opakovaných korekčních osteotomiích, což lze vysvětlit jako neuroadaptivní patologickou remodelaci vyvolanou rostoucím neurofibromem v pravé popliteální krajině. V deseti letech se stal pacientem dětské onkologické kliniky (viz obrázky 1.111.13). $\Diamond$

 


Obrázek 1.11: Neurofibromatóza, pohled zepředu



Obrázek 1.12: Neurofibromatóza, pohled zezadu



Obrázek 1.13: Neurofibromatóza, RTG


Alzheimerova demence je porucha geneticky podmíněná několika geny na různých chromozomech. Klinický obraz onemocnění je charakterizován postupnou ztrátou paměti, orientace v prostoru a čase, neschopností rozeznávat své blízké a neschopností samostatné existence. Podstatou onemocnění na úrovni biochemické či fyziologické je ukládání amyloidního proteinového prekurzoru především ve frontálním a temporálním laloku mozkovém a hippokampu. Dědičnost této choroby je autozomálně dominantní s věkově závislou penetrancí (kompletní obraz onemocnění může být pozorován v různých fázích života jedince, ale již záhy po 35. roce života). Rozeznáváme dvě základní formy Alzheimerovy demence, a to formu familiární a formu sporadickou. První z nich manifestuje veškeré příznaky Alzheimerovy demence ještě před 50. rokem života a většinou je výskyt této formy AD v rodině zastoupen u více členů. Druhým typem je forma sporadická, která nemá rodokmenovou anamnézu a většinou se první příznaky objevují až po 60. roce života jedince. Genetickou podstatou jsou poruchy čtyř doposud známých genů, z nichž nejdéle známý (-amyloidní proteinový prekurzor) je uložen v cytogenetické oblasti q21-q22 na chromozomu 21. Dalšími třemi geny, které prokazatelně segregují s fenotypem Alzheimerovy demence jsou gen pro apolipoprotein E, umístěný na chromozomu 19 (predispoziční alela, -4), dále geny pro presenilin 1 a 2 (umístěné na chromozomech 14 a 1). Přestože jsou známy čtyři genetické lokusy v těsné vazbě k Alzheimerově demenci, je uvažováno nejméně pět dalších genů, které by se mohly podílet na vzniku tohoto onemocnění. Stále nejsou vyřešeny některé familiární AD případy a především není jasné, jakým způsobem a ve kterém okamžiku je proces ukládání pozměněných amyloidních agregátů do mozkových plaků nastartován. Tyto skutečnosti naznačují, že AD je rovněž pod vlivem faktorů vnějšího prostředí, a proto hovoříme v souvislosti s AD-etiologií o dědičnosti multifaktoriální.

     
 
 
Žádné komentáře
 
Toto je zápatí Vašich stránek. Text můžete změnit v administraci v 'Nastavení stránek'.